„Skleros“ bedeutet auf Altgriechisch „hart“, und „derma“ bedeutet Haut. Areale harter verdickter Haut sind typisch für alle Formen der Sklerodermie.

Innerhalb der Sklerodermie unterscheidet man jene Formen, die nur an der Haut vorkommen (die bekannteste ist die Morphea), und jene Form, die sogenannte systemische Sklerose, bei der neben der Haut auch innere Organe betroffen sind. Neben diesen beiden Formen gibt es noch jene, die ähnlich einer Sklerodermie sind (= sklerodermiform = Pseudosklerodermien), jedoch nicht im engen Sinne zur Definition der Sklerodermie dazugehören; hierzu zählt man z. B. das Scleroedema adultorum Buschke, die eosine Fasciitis (Shulman-Syndrom) oder auch die Folgen einer Exposition gegenüber toxischen Substanzen (Anilin, L-Tryptophan, Gadolinium).

Das typische Symptom einer Morphea ist meist ein rundliches verhärtetes Hautareal, selten sind Formen, bei denen Teile des Kopfes oder von Extremitäten betroffen sind.
Bei der systemischen Sklerose treten meist Verdickungen der Finger auf, welche die Beweglichkeit stark einschränken; je nach Verlaufsform kann die Haut des gesamten Körpers betroffen sein. Häufig ist auch das sogenannte Raynaud-Phänomen. Damit bezeichnet man eine Überempfindlichkeit der Hände oder Füße auf minimale Temperaturschwankungen, meist Kälte. Dabei werden einzelne Finger weiß (blutleer) und äußerst schmerzhaft; danach werden die Finger zunächst blau (Zyanose; Sauerstoffmangel), um dann über eine Wiederdurchblutung (rot) zur normalen Hautfarbe zurückzukehren. Bleiben solche wiederkehrenden Minderdurchblutungen unbehandelt, kann es zu Gewebsuntergang kommen (Rattenbissnekrosen). Zeichen einer Organbeteiligung sind beispielsweise Kurzatmigkeit (Herz- oder Lungenbeteiligung).

Die Diagnose einer reinen Hautsklerodermie lässt sich relativ sicher mit einer Hautbiopsie (4-mm-Stanze) sichern. Bei Verdacht auf eine systemische Sklerose kommen international anerkannte Kriterien zum Einsatz (Frank van den Hoogen et al., publiziert in „Arthritis & Rheumatism, 2013). Hier kommen auch mikroskopische (Gefäßveränderungen am Nagelfalz), serologische (Autoantikörper im Blut) sowie radiologische Kriterien (CT Lunge, Herzultraschall) zur Anwendung.