Ebenso wie bei den anderen Kollagenosen ist es oberstes Ziel, nach Sicherung der Diagnose möglichst rasch die akute Krankheitsphase zu beenden. Bei milden Formen der Morphea können lokale Therapien (Kortison oder die sogenannten Calcineurin-Inhibitoren) ausreichend sein. Sind systemische Therapien nötig, werden oft Kortison und Methotrexat eingesetzt oder auch eine Lichttherapie (UVA), manchmal in Kombination mit wirkkraftverstärkenden Substanzen (z. B. Psoralen) vor der Lichttherapie.
Bei der systemischen Sklerose ist die Therapie meist komplizierter. Für die Hautveränderungen kommen neben den oben genannten Therapien oft Paraffinbäder oder eine Nifedipin-Creme zum Einsatz. Für die Therapie ausgedehnter Hautbeteiligung und jener der inneren Organe kommen Therapien mit z. B. Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin A, Photopherese, Plasmapherese, Bosentan oder Imatinib in Betracht. Teils sind diese Therapien nicht direkt für Sklerodermie zugelassen, jedoch für andere Erkrankungen, sie werden dann im sogenannten Off-Label-Gebrauch angewandt (dies bedeutet: Zulassung mit sehr hohen Qualitätsvorgaben für eine spezielle Erkrankung, jedoch auch Verwendung für andere Erkrankungen aufgrund von Fallberichten oder kleinen Studien, jedoch ohne eigene, meist sehr aufwendige und teure Zulassungsstudie).
Welche der vielen Therapien für den einzelnen Patienten am sinnvollsten ist, hängt von vielen Faktoren ab und sollte idealerweise in enger Kooperation der jeweiligen Fachrichtungen getroffen werden.

Angesichts der nicht selten massiven Bewegungseinschränkung (Gang, Atmung) sind ergänzende Maßnahmen wie Physiotherapie von besonderer Wichtigkeit.

Leider gibt es bis heute keine Möglichkeit, der Entstehung von Sklerodermie vorzubeugen.